1.      Лечение

1.1. Задачи лечения

Задачи и основные методы лечения ВТЭО можно сформулировать очень коротко:

-        Устранить препятствие в сосуде (тромбэктомия или тромболизис)

-        Устранить риск тромбоэмболии (антикоагуляция)

-        Устранить проявления острой и хронической венозной недостаточности – то есть отек конечности (комплексная физикальная противоотечная терапия)

Возможности хирургии. Нередко флебологам и хирургам задают вполне логичные вопросы: можно ли растворить тромб, можно ли «прочистить» запломбированный тромбом сосуд, можно ли восстановить клапаны в пострадавшей вене, чтобы предотвратить тяжелые трофические расстройства. Эти вопросы вполне обоснованы – ведь давно и успешно проводятся пересадки целых органов. Вместе с тем, при тромбозах глубоких вен конечностей, не говоря о легочных артериях, возможности современной хирургии ограничены. Хирургическое устранение тромбов (тромбэктомия) из вен конечностей технически возможна не во всех случаях и лишь в ранние сроки после тромбоза (в пределах 2 недель). Тромбэктомия из легочных артерий доступна только в ограниченном количестве специализированных сосудистых центров. Несмотря на кажущуюся логичность, пересадки клапанов или формирование новых из имеющихся тканей не приводят к устойчивым, воспроизводимым существенным успехам в улучшении состояния пострадавшей конечности. Но самое главное, что в большинстве случаев тех же самых результатов можно добиться менее агрессивным, травматичным и рискованным лечением. Поэтому на сегодняшний день в мире в основном доминируют консервативные (не хирургические) подходы в лечении венозных тромбоэмболических осложнений.

Тромболизис. В артериальной хирургии успешно используется растворение тромбов – тромболизис. Тромболизис – основа спасения больного с массивной тромбоэмболией легочных артерий. Собственно венозный тромболизис выполняется крайне редко: во-первых, эффективен в очень ограниченные сроки, во-вторых не приводит к столь же впечатляющим результатм, как тромболизис при артериальных тромбозах. На сегодняшний день основной тренд развития тромболизиса - его "усиление" с помощью ультразвука, механических средств или гидродинамической ударной волной (аппарат Ангиоджет). Для рядового российского пользователя пациента эти технологии пока недоступны. Кроме того, даже после успешного тромболизиса необходима защита от повторного образования тромбов в глубоких венах и рецидива тромбоэмболии. Это же касается и тромбоза глубоких вен без тромбоэмболии. В течение какого-то времени есть риск, что на «старый», прочно фиксированный тромб нарастет свежий, рыхлый, что может привести к эмболии и к ухудшению состояния конечности.

1.2. Задачи антикоагулянтной терапии

В связи с риском «нарастания» тромботических масс, с самого момента случившегося эпизода тромбоза глубоких вен врачи уже говорят о профилактике рецидива тромбоза. Она подразумевает:

-        Защиту от дальнейшего распространения тромботических масс

-        Защиту от тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА)

Это главные задачи в лечении венозных тромбоэмболических осложнений, и они решаются с помощью так называемых антикоагулянтных препаратов. Антикоагулянтные препараты, вопреки распространенному мнению, не разжижают кровь. Густота крови и ее способность образовывать тромбы – совершенно разные вещи. Кровь может быть очень густой, но плохо сворачиваться, и наоборот. Именно поэтому нельзя по «густоте» крови при сдаче ее на анализы даже приблизительно оценивать склонность к тромбозам. Антикоагулянты снижают свертываемость крови и предотвращают образование новых тромбов и являются ключевыми препаратами в лечении ВТЭО.

1.3. Как долго проводится лечение, баланс риск/польза

Применение препаратов, понижаемых свертываемость крови, неминуемо в каких-то случаях приводит к развитию побочного эффекта - кровотечению. Логика применения антикоагулянтных препаратов проста: риск серьезно пострадать от кровотечения при использовании препарата должен быть существенно меньше текущего риска тяжелой (фатальной) тромбоэмболии. Тогда, применяя антикоагулянты, мы защищаем жизнь.

В первое время после тромбоза риск рецидива с развитием тромбоэмболии легочных артерий очень высок, поэтому антикоагуляция целесообразна даже при низких (ниже уровня коленного сустава) тромбозах, имеющих временно действовавший провоцирующий фактор. На сегодняшний день, считается, что в таких случаях достаточна антикоагуляция в течение 3 месяцев от эпизода тромбоза. После этого срока риск пострадать от кровотечения, спровоцированного антикоагулянтами, становится выше, чем риск рецидива ТГВ или ТЭЛА. Врач, принимая решение о целесообразности проведения антикоагулянтной терапии должен оценить и исходные риски кровотечения у своего пациента. Например, если тромбоз не очень опасный, а риск кровотечения очень высок (наличие активной язвы желудка, перенесенный в прошлом геморрагический инсульт и т.п.), то лучше совсем воздержаться от антикоагуляции. Напротив, если есть тромбоз высокого риска (выше уровня коленного сустава, случившийся повторно), а сопутствующих болезней, повышающих риск кровотечения, нет – сроки антикоагулянтной терапии увеличиваются. В некоторых случаях антикоагулянтная терапия должна проводиться бессрочно. Мы не говорим о пожизненной терапии, так как в течение жизни соотношение риск и польза антикоагулянтной терапии могут меняться. При длительной и бессрочной терапии антикоагулянтами периодически должна проводиться переоценка этого соотношения. Чаще всего бессрочная терапия рассматривается в случае уже произошедшего рецидива ВТЭО.

 Об индивидуальной оценке иоптимальной длительности антикоагуляции подробнее здесь: КАК ДОЛГО ПРИНИМАТЬ ПРЕПАРАТЫ ОТ ТРОМБОЗА?

1.4. Как лечат в больнице и после нее

При подозрении на ТЭЛА и ТГВ необходима госпитализация в больницу. В стационаре должны подтвердить или опровергнуть диагноз ВТЭО, если это возможно и показано - провести тромболизис или хирургическое лечение, начать антикоагулянтную терапию. Как мы уже говорили, в большинстве случаев тромбозов глубоких вен в современной медицине основа лечения – антикоагулянты. Если установлено, что непосредственной угрозы ТЭЛА нет, тромбы хорошо фиксированы к стенке сосудов, то лечение может проводиться амбулаторно. Если есть плохая фиксация тромба, у него имеется «плавающая», флотирующая часть, то необходим строгий постельный режим. Если же флотации нет, то наоборот, приветствуется максимальная подвижность и активность. Физическая активность и ходьба способствуют скорейшей реканализации просвета тромбированных вен. Фиксация флотирующей части, если таковая была, обычно происходит в течение нескольких суток.

Как можно раньше должна начинаться антикоагулянтная терапия. В стационаре старт антикоагуляции обычно происходит с гепаринов. Если это простые гепарины, то инъекции выполняют 4 – 6 раз в сутки, если низкомолекулярные (НМГ) – 1 – 2 раза в сутки. Дальнейшая тактика зависит от того, какой препарат выбран для долгосрочной антикоагуляции.

Если не было массивной тромбоэмболии, стационарный этап лечения обычно занимает несколько дней. После него пациент выписывается на амбулаторное лечение. Амбулаторное лечение состоит из компрессионной терапии и антикоагуляции. Можно продолжить использовать препарат, прием которого начат в стационаре, можно его сменить. Но именно антикоагулянтные препараты выполняют главную роль в лечении ВТЭО – защищают пациента от фатальных осложнений.

2.      Главный препарат – антикоагулянт

2.1. Требования к лекарству, идеальное лекарство

Принимая лекарство, мы хотим, чтобы оно было идеальным – было максимально эффективно в решении поставленной задачи, не имело побочных действий, было недорого и удобно в использовании. К сожалению, идеальных лекарств не существует, однако с именно по этим критериям мы оцениваем существующие и появляющиеся новые лечебные средства

2.2. Сводка – гепарины, варфарин, НОАК

На сегодняшний день широко применяются следующие антикоагулянты:

-        Гепарины (обычно, низкомолекулярные – фраксипарин, клексан, фрагмин)

-        Варфарин

-        Фондапаринукс (Арикстра)

-        Новые оральные антикоагулянты, НОАК (Эликвис, Ксарелто, Прадакса)

Низкомолекулярные гепарины хороши тем, что начинают действовать очень быстро и практически не требуют лабораторного контроля – назначается или «фиксированная» доза, или доза, рассчитанная по весу тела пациента. Минусы этих препаратов – высокая цена, необходимость делать инъекции. Для длительной терапии стандартом антикоагуляции долгое время был варфарин. Он дешев, эффективен, однако требует подбора и контроля дозировки по анализу крови - МНО (Международной Нормализованное Отношение). Это порождает целый ряд проблем: нужно регулярно ходить в лабораторию и сдавать кровь на этот анализ, суммарно затраты на лабораторный контроль сводят на нет достоинство низкой цены препарата, в большинстве лабораторий для анализа берут венозную кровь – то есть каждый раз нужно пунктировать вену в локтевом сгибе, при нарушениях забора и хранения крови до выполнения анализа возможны искажения результат, что требует его пересдачи. Дополнительные трудности с контролем терапии возникают, если пациент планирует поездку в другой город или страну. Существуют портативные приборы для самостоятельного контроля МНО по тест-полоскам с кровью из пальца, однако стоимость самого прибора и расходных материалов настолько высока, что их использование становится целесообразным только при очень длительной антикоагуляции – более года. Подбор дозировки варфарина иногда представляет значительные трудности, так что необходимые значения МНО достигаются только к тому времени, когда пора уже думать об отмене антикоагуляции. Ряд исследований показал, что адекватный контроль и поддержание уровня МНО на необходимых цифрах удается поддерживать едва ли половине пациентов, а это снижает качество защиты от рецидива тромбоза и тромбоэмболии и повышает риск опасных геморрагических осложнений.

В связи с наличием у основных антикоагулянтов прошлых лет (НМГ и варфарина) серьезных недостатков, ведущие фармацевтические компании мира вели активную разработку новых антикоагулянтов. В результате этого поиска в клиническую практику поступило несколько новых препаратов, объединенных общим названием «Новые Оральные АнтиКоагулянты», НОАК.

3.      НОАК подробнее. Апиксабан.

3.1.Доказательная база апиксабана

Новые оральные антикоагулянты произвели революцию в антикоагулянтной терапии. Это лечение стало эффективным, удобным и доступным. Благодаря особому механизму действия, в отличие от варфарина эти препараты не требуют подбора дозы и лабораторного контроля. То есть не менее надежная защита от тромбоза обеспечивается приемом фиксированной дозы препарата вне зависимости от веса пациента. Коррекция требуется только в случае тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Для препаратов, влияющих на активность Ха фактора свертывания крови (к которым относится апиксабан), коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

На сегодняшний день Апиксабан (Эликвис) разрешен к применению в Канаде, США и странах Евросоюза (28 стран), Норвегии и Исландии. Одобрение апиксабана в качестве препарата для терапии первой линии в лечении ВТЭО (тромбоэмболии легочных артерий и тромбозов глубоких вен), а так же в качестве средства профилактики рецидива ВТЭО при продленной антикоагуляции основано на результатах двух масштабных исследований.

В исследовании AMPLIFY, охватившем 5400 человек,проведено сравнение стандартной схемы (НМГ эноксапарин + варфарин) и апиксабана в лечении пациентов с «высоким» (проксимальным) тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией. Апиксабан был столь же эффективен в предотвращении значимых рецидивов ВТЭО или смерти, связанной с ВТЭО, сколь и стандартная терапия, но при этом оказался более безопасным: большие кровотечения в группе эноксапарин/варфарин произошли у 1,8% пациентов, а в группе апиксабана только у 0,6%.

Исследование AMPLIFY-EXTENSION охватило 2400 пациентов. В нем проведено сравнение продленной антикоагуляции апиксабаном в двух различных дозировках с «антикоагуляцией» с помощью плацебо (пустышки). То есть, все пациенты получили полноценную «стандартную» антикоагуляцию варфарином в течение 6 – 12 месяцев. По существующим представлениям ее лучше прекратить, так как продолжение приема варфарина становится опаснее, чем риск рецидива тромбоза. Продление терапии апиксабаном оказалось не более опасным, чем прием плацебо, однако существенно сократило риск рецидива ВТЭО, уменьшило смертность, связанную с рецидивом ВТЭО и уменьшило общую смертность. В группе апиксабана рецидив ВТЭО возник у 14 пациентов, в группе плацебо – у 73 (при примерно равной численности групп – более 800 исследуемых). Общая летальность в группе плацебо составила 96 случаев, в то время как в группе апиксабана – только 32 случая.

3.2.Тромбопрофилактика после ортопедических операций.

Отдельного внимания заслуживает вопрос защиты от тромботических осложнений пациентов, перенесших большие ортопедические операции, например, протезирование коленного или тазобедренного суставов. В таких случаях антикоагулянтная терапия должна проводиться достаточно долго, даже после выписки пациента из стационара. Например, после эндопротезирования тазобедренного сустава рекомендуемая длительность антикоагуляции составляет 32 – 38 дней. Эффективность апиксабана после ортопедических операций показана в серии крупных исследований ADVANCE-1, 2, 3. Апиксабан показал эффективность, не уступающую и даже превосходящую эффективность стандартной терапии НМГ, но лучшую безопасность.

3.3.Какой НОАК выбрать

В целом все НОАК демонстрируют отличную эффективность и несколько лучшую безопасность, чем «стандартная» антикоагуляция, при несравненных удобствах: нет необходимости делать инъекции и проводить лабораторный контроль. Если учесть затраты на лабораторный контроль терапии варфарином, НОАК выглядят не более обременительными в финансовом отношении. Вместе с тем есть некоторые нюансы, которые могут повлиять на выбор врачом для своего пациента конкретного препарата.

Терапия дабигатраном требует стартовой антикоагуляции гепаринами, и только потом возможен переход на таблетированное средство. Апиксабаном и ривароксабаном можно начинать терапию сразу. К сожалению, пока не проведено прямых сравнений между отдельными НОАК, однако уже есть целый ряд непрямых сравнительных исследований. В частности, в 2014 и 2015 годах опубликованы результаты трех независимых метаанализов данных проведенных ранее исследований (RE-COVER, RE-COVER II, EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, AMPLIFY и HOKUSAI), охвативший результаты терапии НОАК более 13000 пациентов. Все авторы едины в своих выводах: по эффективности НОАК оказались схожи, однако апиксабан представляется самым безопасным. Он показал меньшее количество больших кровотечений по сравнению с дабигатраном и ривароксабаном.

Важно отметить, что у пациентов пожилого и старческого возраста при сравнении антикоагуляции дабигатраном (исследование RE-LY) или ривароксабаном (исследование ROCKET-AF) с антикоагуляцией варфарином отмечалось увеличение частоты экстракраниальных кровотечений, а при применении апиксабана (исследование ARISTOTLE) этот негативный эффект отмечен не был.

3.4.Опасно ли лечение?

Терапия антикоагулянтами практически не отражается на повседневной жизни. Миллионы людей в мире принимают в данный момент антикоагулянты и этим защищают себя от смертельных осложнений. Принимая любые антикоагулянты Вы можете вести привычный образ жизни: работать, заниматься спортом, хобби.

Необходимо помнить несколько правил:

-        Принимайте препарат точно так, как назначено врачом.

-        Не пропускайте прием. Не принято лекарство – нет защиты.

-        Никогда не останавливайте и не прерывайте прием антикоагулянтов без консультации с врачом

-        Не принимайте какие-либо другие лекарственные средства без консультации с врачом. Это касается даже краткосрочного приема безрецептурных обезболивающих.

-        Предупреждайте любого врача, в том числе стоматолога, что Вы принимаете антикоагулянты.

3.4.1.     Опасности в быту, стоматологии, травмы

Терапия антикоагулянтами практически не отражается на повседневной жизни. Миллионы людей в мире принимают в данный момент антикоагулянты и этим защищают себя от смертельных осложнений. Принимая любые антикоагулянты Вы можете вести привычный образ жизни: работать, заниматься спортом, хобби. Препарат не оказывает влияния на способность управлять автомобилем. Бытовые ранки и порезы обычно ведут себя так же, как и вне приема антикоагулянтов. Чтобы с ними справиться достаточно привычных действий – придавить место кровотечения, наложить пластырь или повязку. Небольшие амбулаторные операции (например, удаление жировика, папилломы, терапевтическая стоматология с анестезией) не требуют изменения режима антикоагуляции, перерывов в приеме таблеток. Перед инвазивными процедурами с низким риском развития кровотечения или возможностью кровотечения некритичной локализации, рекомендуется отмена приема апиксабана как минимум за сутки до вмешательства. При планировании больших вмешательств с высоким риском кровотечения отмену антикоагулянта нужно проводить за двое суток. Вы должны всегда оповещать медицинского работника о том, что принимаете антикоагулянты. Кроме того, следует избегать ситуаций повышенного риска получения травмы. Например, вместо контактных видов спорта лучше выбрать бег, плавание или занятия на тренажерах.

3.4.2.     Лекарственные взаимодействия

При необходимости параллельного приема с антикоагулянтами других лекарственных средств необходимо проконсультироваться с врачом. Для апиксабана особое внимание нужно обращать на его сочетание с азоловыми противогрибковыми препаратами (итраконазол, кетоконазол и др.), ингибиторами ВИЧ-протеазы (применяются в лечении ВИЧ инфекции), аспирином, другими нестероидными противовоспалительными средствами и препаратами, влияющими на агрегацию тромбоцитов, карбамозепином, фенитоином, рифампицином и фенобарбиталом.

3.4.3.     Когда беспокоиться и обращаться к врачу

Хотя современная антикоагулянтная терапия эффективна и безопасна, нельзя недооценивать сопряженные с ней риски. При появлении признаков кровотечения нужно немедленно обращаться в скорую помощь и обязательно указывать, что Вы принимаете антикоагулянты. К признакам внутреннего кровотечения относится кровь или розовая окраска мочи, черный (как деготь) стул, немотивированное падение давления и любое резкое ухудшение состояния.

4.      Народная медицина и БАД.

Следует отметить, что средства «народной» медицины иногда оказывают мощное, не очень предсказуемое и неуправляемое воздействие. Как отразится прием малоизученных препаратов и БАД на антикоагуляцию предугадать невозможно, любые подобные «дополнения» к терапии антикоагулянтами могут привести к печальным последствиям.

......................................................................................................

Евгений Илюхин

Статья написана при поддержке компании Пфайзер.