Нескончаемым потоком идут и идут на прием и на консультации в сети наши дорогие женщины с пачками генетических тестов, листов с бесконечными определениями уровня Д-димера, агрегации тромбоцитов, с назначением гепаринов, аспиринов, курантилов. Страх потерять долгожданную беременность, иногда буквально выстраданную через множество мытарств, заставляет их с повышенным вниманием прислушиваться ко всему, что может иметь отношение к прогнозу. Их понять можно. И нужно. Но как понять весь этот причудливый поток лечебных и диагностических назначений?

   Давайте посмотрим, что говорят о тромбофилии современные наиболее авторитетные международные рекомендации. Что говорят российские рекомендации. Попробуем понять, что это такое – тромбофилия, как она диагностируется и с чем ее едят.

«Не-0 группа крови» и венозные тромбозы

   Давайте начнем с нескольких довольно простых вопросов.

   У всех же на слуху, что есть такая система крови AB0, по которой есть четыре основные группы: 0(I), II, III и IV. Я дальше для простоты иногда буду писать арабскими цифрами.

   Так вот, первый вопрос такой: является ли 2 группа крови (одна из самых распространенных в мире, по крайней мере в некоторых регионах) – мутацией? Ответ очевиден – нет, это не мутация. Один из широко распространенных на планете вариантов строения генов определяет то, что его носитель имеет 2 группу крови.

   Тогда второй вопрос. А является ли 2 группа крови тромбофилией? Бред какой, скажете вы. Нет конечно. Это не болезнь, со второй группой живет чуть не треть населения планеты. Ну пусть четверть (честно говоря, когда я смотрел данные по распространенностям групп крови в человечестве – так абсолютных цифр и не нашел, но это не очень важно).

   А вот и нет, не бред. На сегодняшний день установлено, что носители 2,3 и 4 группы крови более подвержены риску венозных тромбозов, чем носители 1 группы. По данным систематического обзора «Non-O blood type is the commonest genetic risk factor for VTE: results from a meta-analysis of the literature» от 2012 года (38 исследований, более 10 000 случаев венозных тромбоэмболических осложнений) относительный риск тромбоза составляет 2,09! (1) Итак, носитель не 0(1) группы (например, той самой 2 группы) имеет в 2 раза больше шансов столкнуться с тромбозом, чем носитель 0(1). Этот феномен даже получил название «не-0 группа крови». «Не-0 группа крови» является более сильным фактором риска тромбоза, чем половинные (гетерозиготные) полиморфизмы генов II и V факторов, которые уже хорошо известны всем опасающимся тромбофилии.

   Назначаем ли мы, например, беременным с 2,3 или 4 группой крови гепарины для защиты от тромбов? Нет. Считаем их больными тромбофилией? Да нет же. Почему так? Потому что помимо «рисков» учитывается «вес» фактора. Поясню.

Допустим, среди абсолютно здоровых беременных 0(1) группой крови тромбоз безо всякой причины возникает с частотой 1 на 10 000. Среди носительниц 2 группы он возникнет с частотой 2 на 10 000. Риск в 2 раза выше. Значит ли это, что мы должны 10 000 беременных с 2 группой назначить гепарины для снижения этого риска? Нет. При столь малых частотах событий вред от относительно безопасного препарата, каким является НМГ (низкомолекулярный гепарин) может превысить его пользу.

Что современная медицина относит к тромбофилиям?

Давайте с этим вопросом пробежимся по ряду известных рекомендаций и обзоров

1. NICE guidelines. Venous Thromboembolic Diseases: The Management of Venous Thromboembolic Diseases and the Role of Thrombophilia Testing, 2012 (обновление ожидается совсем скоро, в июне 2016). Британский Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE).

АФС – антитела

1. волчаночный антикоагулянт
2. АТ к кардиолипину
3. АТ к β2-гликопротеину)

Дефицит одного из 3х естественных антикоагулянтов

1. протеин С
2. протеин S
3. антитромбин

Генетические полиморфизмы

1. Полиморфизм гена V фактора Лейден (FVL)
2. Полиморфизм G20210A гена II фактора, протромбина (FII)

2. Обновляемая информационная база UpToDate

Factor V Leiden mutation (FVL)

Prothrombin G20210A gene mutation (PGM)

Protein S deficiency

Protein C deficiency

Antithrombin deficiency

То есть видим же самое, только без АФС, так как АФС рассматривается как приобретенное тромбофилическое состояние.

3. Обзоры 2011, 2014 (2,3)

АФС-антитела

Дефицит естественных антикоагулянтов (PC, PS)

Гомозиготы (!) FVL и FIIG20210A

4. Рекомендации Королевского колледжа акушеров и гинекологов (The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений при беременности:

Тромбофилия высокого риска: дефицит протеинов С, S, антитромбина; сочетание или гомозиготность FVL или FII.

Тромбофилия низкого риска: гетерозиготы FVL или FII

5. Одно из авторитетнейших руководств по флебологии от Американского венозного форума Handbook of Venous Disorders 3rd Ed 2009:

Дефицит протеинов С, S, антитромбина (более «сильные» факторы)

Резистентность к активированному протеину С (полиморфизм гена V фактора Лейден), полиморфизм G20210A гена II фактора, повышение уровня факторов 8,9,11 (менее «сильные» факторы)

6. Российские клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений 2015 г.

АФС (антифосфолипидный синдром, диагностика включает определение уровня упомянутых групп антител)

Дефицит С

Дефицит S

Гомозигота (!) FVL                                                               

Гомозигота (!) FII G20210A

   Заметьте, я кое-где выделил тот факт, что указан гомозиготный полиморфизм гена факторов V и II. Это потому что гетерозиготные (половинчатые) полиморфизмы слишком слабы. Их влияние меньше, чем влияние группы крови! Но носятся с ними наши любители тромбофилии не в пример больше. Нашли полиморфизм – и влепили несчастной женщине клеймо: «ТРОМБОФИЛИЯ!».

   Этот список можно продолжить, но мы увидим все то же. Не будет PAI, TAFI, t-PA, MTHFR. В отечественных реалиях можно увидеть особую любовь к полиморфизмам генов фолатного цикла, в частности к упомянутому полиморфизму MTHFR. При этом, как ни парадоксально, уровню гомоцистеина (за который и отвечает фолатный цикл) уделяется меньшее внимание. Надо отметить, что повышенный уровень гомоцистеина относительный фактор риска. Незначительная гипергомоцистеинемия – слабый фактор риска, причем он нивелируется обязательным для любой беременной приемом фолиевой кислоты (совсем с другой целью – профилактика развития порока нервной трубки плода). А тяжелая гипергомоцистеинемия – это редкое и реально тяжелое состояние, которое не надо выискивать. При всем прочем, определение уровня гомоцистеина входит в скрининг при планировании беременности или в первый скрининг при ее наступлении. Генетические тесты на полиморфизм MTHFR в большинстве случаев просто не нужны, это абсолютно лишнее исследование.

Что хотелось бы еще отметить. Наличие варианта гена, который в целом ассоциирован с повышенным риском венозного тромбоза – это не диагноз «тромбофилия»! Это крайне важно. Можно иметь набор «тромботических» полиморфизмов, и не иметь реальной повышенной склонности к тромбозам. И напротив, можно иметь «хорошие анализы», но страдать от настоящей, серьезной тромбофилии.

Тромбофилия:

1. Это не анализы
2. Подозреваем ее по анамнезу или, если тромботическое событие уже произошло – по его характеру, обстоятельствам возникновения.
3. Искать надо, если результат повлияет на тактику.

Когда искать тромбофилию?

   Какие должны быть показания для обследования?

   Если мы назначаем обследование на тромбофилию, надо ясно понимать, что делать с полученным тем или иным результатом. Не должно быть обследования ради обследования. В этом смысле мне особенно нравятся французские рекомендации Recommendations on testing for thrombophilia in venous thromboembolic disease: A French consensus guideline от 2009 и два канадских обзора, обзор университет МакМастер, Гамильтон, Онтарио, 2012 г. и обзор от НИИ и клиники при университете Оттава, университет и клиника Галифакс, 2013 г. (4,5,6)

  Я приведу выдержки из них в своем переводе, потому что это своего рода квинтессенция взвешенного, современного, обоснованного подхода к столь непростой проблеме.

1. Был ли случай тромбоза (ТГВ или ТЭЛА) спровоцирован временным фактором или не был – ключ к оценке риска рецидива вне зависимости от наличия или отсутствия тромбофилии (уровень доказательности А)

2. Тромбофилию не искать

• • Первый эпизод проксимального ТГВ или ТЭЛА старше 60 лет (уровень В)
  • Поверхностный тромбофлебит (уровень С)
  • Первый эпизод дистального ТГВ (уровень С)
  • Первый эпизод проксимального ТГВ или ТЭЛА моложе 60 лет если был спровоцирован и при отсутствии семейной истории (уровень С) 

3. Тромбофилию искать

• • Первый эпизод неспровоцированных ВТЭО до 60 лет с целью определить продолжительность антикоагуляции (вспомогательный фактор) и потребность обследования родственников (уровень С)
  • ВТЭО у детородных женщин (неважно, спровоцирован, или нет) для определения тактики профилактики при беременности (уровень С)
  • Рецидив ВТЭО

Конечно, это как бы «маячок». В определенных ситуациях показания могут расширяться. Плохо, когда они расширяются бездумно, по шаблону, «на всякий случай».

Как искать

Какие анализы нужно сделать при поиске тромбофилии? Не более, но и не менее, если есть техническая возможность:

• Общий анализ крови с подсчетом числа клеток.
• Полиморфизм гена V фактора (Лейден)
• Полиморфизм 20210 в гене протромбина
• Активность протеина С
• Активность протеина S (уровень общего и свободного антигена к протеину S)
• Активность антитромбина III
• Активность фактора VIII
• Антикардиолипиновые антитела IgG и IgM
• Антитела к бетта2-гликопротеину-1 IgG и IgM
• Волчаночный антикоагулянт
• Гомоцистеин
• Коагулограмма

Что нам даст результат?

Несколько важных замечаний:

   Тест на тромбофилию поможет понять причины 1 эпизода, но связь выявленной тромбофилии с возможным рецидивом слабая

   Наличие дефицитов AT, PC, PS, полиморфизмов FVL, FIIG20210A изменяет риск рецидива ВТЭО, но не до такой степени, чтобы менять продолжительность антикоагулянтной терапии

   На тактику влияют только комбинированные или гомозиготные дефекты, а также строгий семейный анамнез ВТЭО, ассоциированный с ТФ

   Постоянное значимое повышение уровня АФС-антител увеличивает относительный риск рецидива ВТЭО в течение 4 лет после прекращения АТ в 2 раза. Это делает целесообразной бессрочную АТ

И еще парочка:

1. Тромбофилия редко может повлиять на тактику лечения венозных тромбозов, соответственно, рутинное обследование на тромбофилию не показано в ключе определения этой тактики
2. Нет исследований высокого уровня доказательности по прямому сравнению подхода «тестируем на тромбофилии» vs «не тестируем»
3. Обсервационные исследования показывают равную эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбофилией или без нее
4. Наличие тромбофилии не влияет на выбор антикоагулянта и интенсивность терапии.

Заключение. Как же отделить вымыслы от правды в таких сложных вопросах, как, например, диагностика тромбофилии и защита от тромботических осложнений? Основа простая - стандарты и рекомендации. Не надо игнорировать рекомендации и стандарты профессиональных сообществ, это квинтессенция знаний по проблеме. Надо не просто их не игнорировать - врачу надо знать и применять эти стандарты. Стандарты и рекомендации - это защита пациента. От ошибки, субъективизма. А иногда и от глупости.

Кое что из использованной литературы:

1. Semin Thromb Hemost. 2012 Jul;38(5):535-48. Non-O blood type is the commonest genetic risk factor for VTE: results from a meta-analysis of the literature. Dentali F и соавт.

2. J Med Life. 2011 Jan-Mar;4(1):57-62. Idiopathic venous thromboembolism and thrombophilia. Sinescu C1, Hostiuc M, Bartos D.

3. Expert Rev Hematol. 2014 Dec;7(6):757-65. The real value of thrombophilia markers in identifying patients at high risk of venous thromboembolism. Mannucci PM1, Franchini M.

4. J Mal Vasc. 2009 May;34(3):156-203. Recommendations on testing for thrombophilia in venous thromboembolic disease: a French consensus guideline. Pernod G1, Biron-Andreani C, Morange PE, Boehlen F, Constans J, Couturaud F, Drouet L, Jude B, Lecompte T, Le Gal G, Trillot N, Wahl D; French group on haemostasis and thrombosis; French Society of vascular medicine.

5. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:457-63. The diagnosis and treatment of venous thromboembolism. Wells P1, Anderson D

6. Curr Opin Hematol. 2012 Sep;19(5):363-70. Influence of hereditary or acquired thrombophilias on the treatment of venous thromboembolism. Kearon C1.

флеболог Евгений Илюхин (с), 2016