Волнения вокруг темы уровня Д-димера при беременности не угасают. К этому вопросу приходится возвращаться вновь и вновь в беседах как с пациентами, так и с коллегами. По приглашению вдохновителей, организаторов и руководителей «Школы тромбозов»  школатромбоза.рф я вновь на некоторое время погрузился в тему Д-димера и вынырнул оттуда с неоднозначными впечатлениями, которыми и поделился в выступлении на школе. Эта статья – адаптация лекции в рамках Школы тромбозов от 15.11.2017 в «печатный» вид. Расположение иллюстраций презентации сохранено.

   Тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочных артерий (общее название – венозные тромбоэмболические осложнения, ВТЭО) при беременности – не страшилка, а вполне реальные серьезные патологии. По данным Heit J. [1]  инцидентность венозных тромбо-эмболических осложнений (ВТЭО) составляет 1,9 случаев на 1000 беременностей!  Специалистя знают, что послеродовый период опаснее, чем период беременности в плане развития ВТЭО. Но беременность длитя 9 месяцев, а послеродовым периодом считают первые 6 недель. Если бы эти периоды имели равную продолжительность длиной в 1 год, то за год беременности случилось бы 96 ВТЭО на 100 000 чел., а за год послеродового периода – 511 ВТЭО на 100 000 чел.

  Конечно, как вокруг любой серьезной проблемы, вокруг д-димера сформировалось огромное количество заблуждений, мифоф, стереотипов. Как водится, среди обывателей находятся те, кто чувствует уверенность в своих знаниях по данной проблеме, и они транслируют эти заблуждения и страшилки дальше, высказывая свое мнение эмоционально и безапелляционно. На любом форуме, где пользователи обсуждают между собой вопросы по подготовке или ведению беременности, можно найти такие диковатые высказывния в огромном количестве. Вот несколько таких:

 Что же такое Д-димер? Буквально 2 картинки, которые иллюстрируют то, что Д-димер – это продукт распада фибрина. Когда фибрин синтезируется – между ниточками фибрина образуются поперечные сшивки. Расщепляющий фибрин фермент эти поперечины разрезать не может, поэтому фибрин расщепляется не до исходных молекул фибриногена, а на фрагменты фибрина с поперечинами. Эти фрагменты в целом и называют Д-димеры.

    Чтобы разбираться с Д-димером дальше, нужно определиться с единицами его измерения.

   Говоря о Д-димере мы говорим о его концентрации, вернее об их концентрации (Д-димеров). То есть вес Д-димеров в определенном объеме. Соответственно, это могут быть любые единицы веса и любые единицы объема. И любые их «комбинации». Обычно вес обозначают в нг, мг, мкг. Объем: в мл или л. Соответственно, можно увидеть такую запись:

300 нг/мл = 300 мкг/л = 0,3 мкг/мл = 0,3 мг/л

  Но есть один нюанс. Приборы калибруются по весу так называемых «Д-димер единиц», DDU) или «Фибриноген – эквивалентных единиц», FEU). Разница проста, масса 1 FEU = ½ DDU. Так что 600 нгFEU/мл = 300 нгDDU/мл.

И еще, в бланках анализов в случае «FEU» так и пишут: 600 нгFEU/мл. А вот «DDU» не пишут, пишут просто нг/мл. То есть, если мы видим запись 300 нг/мл – это как бы 300 нгDDU/мл, просто DDU написать забыли. Такие вот причуды у биохимиков и аналитиков.

Так вот, перевести одни единицы в другие не сложно. Можно самому, а можно онлайн калькулятором воспользоваться. Например, я нашел такой, вполне удобный: http://unitslab.com/ru/node/83  А вот небольшая цепочка соответствий для иллюстрации сказанного:

300 нг/мл = 300 мкг/л = 0,3 мг/л = 0,3 мкг/мл =

= 600 нг FEU/ мл = 600 мкг FEU/л = 0,6 мкг FEU/мл

   С этим, вроде, разобрались. А в каких тестах измеряют концентрацию Д-димеров? Объективны ли они? Насколько точно они показывают нам картину мира, или они дают нам с виду приличную картинку, которая при ближайшем рассмотрении реальности не соответствует, как вот в этом произведении:

   В 2011 году наши Петербургские коллеги опубликовали интересную работу: «Сопоставление результатов определения уровня d-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью».[2] Вот одна из диаграмм, которые я сделал на основании материалов этой статьи. Суть ее вот в чем: Д-димер определяли двумя разными тестами. На картинке – результаты измерений Д-димера в группе беременных с его высокими значениями (по триместрам). По идее, если использовать одинаковые единицы измерения, при измерении одной и той же концентрации разными тестами мы должны получать примерно одинаковые цифры. Если, конечно, тесты не врут. А теперь посмотрите разброс средних значений двух тестов во втором и третьем триместре на обеих диаграммах. Различия колоссальные. Поверьте, при определении не столь высоких концентраций картина такая же.

  Авторы делают вывод, который, кстати, рефреном звучит и в большинстве зарубежных рекомендаций по профилактике ВТЭО в акушерстве и гинекологии: тесты на д-димер обладают очень разной чувствительностью. Кроме того, в некоторых типах тестов на результат может существенно влиять субъективность аналитика.

  Хорошо, представим себе, что проблема недостоверности тестов отсутствует. Что у нас в руках точный инструмент определения Д-димеров. Норму для небеременных мы знаем, этот вопрос неплохо изучен. Есть ли нормы уровня Д-димера для беременных? Если обратиться в интернет, может сложиться впечатление, что все в порядке – огромном количестве ресурсов есть таблички с нормами по триместрам. Конечно, большинство из них – перепечатки, но значит есть и первоисточник. Особенное доверие вызывает факт, что такие таблички есть на сайтах крупных лабораторных сетей. Ну уж там к такой информации должны подходить со всей серьезностью! Посмотрим. Вот значения с сайтов двух мощнейших лабораторных сетей, переведенные мной к одним единицам измерения.

  Как видим, представление о норме (точнее, границе референсных значений) у специалистов этих сетей сильно различается, для второго триместра – в полтора раза, для третьего – в 2 раза!

  Ну что ж, мы не ищем легких путей. Идем в PubMed. Посмотрим, что об этом говорится в исследованиях. Еще относительно недавно главной проблемой в вопросе «нормы» д-димера при беременности было банальное отсутствие крупных наблюдательных исследований. Оказывается, ситуация изменилась.

Значения Д-димеров в клинических исследованиях

Приведу несколько примеров:

1. Haemostatic reference intervals in pregnancy. [3]

2010 год, 801 беременная, 97,5 перцентиль на 35 неделе имеет  значение 3.0 мг/л. Это значит уровень Д-димера у3 97,5% пациенток был в пределах 3,0 мг/л. А 95% доверительный интервал концентрации Д-димера составил 1,9 – 4,4 мг/л. То есть у 95% беременных концентрация была в этом диапазоне. С верхней границей в 4,4 мг/л.

2. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. [4]

2013 год, 1343 беременных. Информация на слайде.

3. Gestation-specific D-dimer reference ranges: a cross-sectional study. [5]

760 беременных. На 36 неделе 95 перцентиль концентрации Д-димеров составила 1175 нг/мл (с максимальными значениями до 1336 нг/мл). В отличие от двух предыдущих исследований здесь единица измерения нг/мл, 1336 нг/мл = 1,36 мг/л.

4. Reference Intervals of Routine Coagulation Assays During the Pregnancy and Puerperium Period. [6]

А вот это особенно интересно. Публикация 2016 года. 11 601 беременная! Среднее значение уже нам знакомо: 3,4 мг/л. Заот верхняя граница 95% доверительного интервала внушает – 27,8 мг/л. Это уже не жиденький бульон из д-димеров, это уже натуральный кисель.

   Уже после выступления, перенося библиографические ссылки в текст, я заметил работу, которая поначалу не попала в поле моего зрения. Интересное исследование наших соотечественников известной гемостазиологической школы:

5. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. [7]

Особенность исследования в том, что, например, концентрация Д-димеров определялась 4мя разными тестами. Я сделал табличку с выборкой данных по Д-димеру только для двух тестов – с минимальными и с максимальными значениями.

2015 год, 301 женщина без патологии беременности. Единица измерения нг/мл.

Комментарий к таблице. По всей видимости, то, что я назвал «диапазон значений» соответствует этому описанию авторов: «Для показателей каждого теста на разных этапах обследования были рассчитаны медиана и референтные интервалы (2,5—97,5‰)». А то, что я обозначил как «Среднее» - какое-то среднее с диапазоном отклонений. Могу ошибаться, сильно не вчитывался.

   Конечно, есть серьезные ограничения: в каждом тесте очень маленькие выборки и разные тесты делались не одним и тем же беременным. Ни о каких референсных значениях, наверное, речи быть не может. Но я о другом: 1) опять отлично проиллюстрирована озвученная выше идея: разные тесты дают колоссальный разброс значений. В разных тестах в первом триместре медианы различались в 2 раза, а на 36 неделе – в 5 раз! 2) Цифры концентрации Д-димеров при нормально протекающей беременности могут существенно превышать псевдонормы, которыми пестрит интернет и которые приводятся во вполне официальных бланках лабораторий. 2300 нг/мл = 4.6 мкг FEU /мл. Напомню, что в одной из самых крупных российских лабораторных сетей верхней границей для 3 триместра названо значение 1.23 мкг FEU /мл.

  Да, как-то само собой разумелось, что Д-димер в общем и целом при беременности растет. Но так как мы не любим голословных утверждений – вот доказательства:

А вот взгляд «шиворот – навыворот». Диаграмма показывает у скольких беременных уровень Д-димера остается в пределах референса для небеременных:

   А может ли при нормальной беременности Д-димер начать снижаться? Я думаю, что может снизиться действительный уровень концентрации Д-димера. Но это не важно. Даже если он растет, с учетом вышесказанного, в бумажках из лаборатории мы можем получить снижение. Что, как и повышение, ни о чем нам говорить не будет.

  Итак, вроде бы очевидно, что нет референса для д-димера, тесты неточны, повышаться он может, причем до очень больших значений.

  Как же отнестись к тому, что кто-то предлагает «сбивать» Д-димер? Вот цитата с одного из форумов по репродукции по поводу повышенного Д-димера в 3 триместре: «Это опасное состояние. Плюс большой срок. Очень большой риск тромбов в плаценте. Ищите срочно гематолога и идите к нему, что б быстро сбил его!» Я прямо так и представил гематолога, сбивающего Д-димеры!

 А можно ли «сбить» Д-димер? Оказывается, до родов ни профилактические, ни даже лечебные дозы гепаринов не оказывают существенного влияния на уровень Д-димера. Вот диаграмма по материалам работы на эту тему: Changes in thrombin generation and D-dimer concentrations in women injecting enoxaparin during pregnancy and the puerperium». [8]

    А теперь подумайте, чего стоят все эти назначения в самых причудливых дозах курсами по несколько дней – недель «под контролем Д-димера»!

  Теперь попробую перейти от описания этих «структурных» элементов проблемы Д-димеров к более общим положениям. Перейдем к гайдлайнам (рекомендациям). Сначала посмотрим на место Д-димеров в гайдах по применению репродуктивных технологий, а потом – в разделах разных гайдлайнов по беременности и ВТЭО. 

Итак, место определения концентрации Д-димеров в репродуктивных технологиях. Блиц обзор.

Но перед обзором рекомендаций небольшой штрих – два исследования с противоположными результатами и выводами.

1. Plasma concentrations of D-dimer and outcome of in vitro fertilization [9]

2014 год. Проспективное когортное исследование. 105 беременных. Исход: наступление беременности:

«Концентрация д-димера выглядит как возможный предиктор повышения риска неудачи ЭКО. При подтверждении в проспективных исследованиях концентрация Д-димера может помочь выделить пациентов, у которых проведение профилактики может быть полезно для увеличения частоты успешного наступления беременности»

2. The effect of plasma D-dimer on assisted reproduction technology treatment and outcome [10]

2017 год. Проспективное когортное исследование. 106 беременных. Исходы: наступление беременности, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

«Тест определения концентрации Д-димера недостаточно аккуратен для оценки риска СГЯ и неудачи имплантации при ЭКО»

Теперь по гайдам.

1. 2007. Российская ассоциация репродукции человека. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) (рекомендации для врачей).

Нет упоминаний о Д-димере и гепаринах.

2. 2012 г. ACCP 9th edition.

Нет упоминаний  Д-димера.

• Не рекомендуется рутинная профилактика ВТЭО (1B)
• При СГЯ средней и тяжелой степени предлагается проводить профилактику ВТЭО НМГ в течение 3 мес после разрешения СГЯ (2С) (Никакого контроля Д-димера!)

3. 2014. Российские клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений  в акушерстве и гинекологии» (утв. Президентом Российского общества акушеров-гинекологов 15 мая 2014 г.)

Нет упоминаний  Д-димера.

Про репродуктивные технологии:

• Не применять рутинную профилактику ВТЭО
• При факторах риска – оценить индивидуально
• При СГЯ легкой степени – не проводить рутинную профилактику ВТЭО
• При СГЯ средней и тяжелой степени проводить профилактику ВТЭО НМГ в профилактических дозах в течение 3 мес после разрешения СГЯ (не по нормализации Д-димера!)

4. 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. (The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

 Нет упоминаний Д-димера.

По репродуктивным: При СГЯ рассмотреть целесообразность тромбопрофилактики (2С)

На этом благородном фоне вдруг появляется совершенно фантастический документ.

5. 2015. Диагностика, лечение и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников. Клинические рекомендации.

   Судя по стилю – это заготовка для Минздрава в соответствии с новыми требованиями создания клинических рекомендаций (нужны ссылки и уровни доказательности каждого положения).

Теперь осторожно, несколько цитат, которые могут заставить поперхнуться кофем на клавиатуру:

«Основой профилактики тромботических осложнений при СГЯ является устранение гемоконцентрации. Антитромботическая терапия показана при появлении лабораторных признаков гиперкоагуляции. Показанием для назначения НМГ, является повышение концентрации D-димера в плазме крови…»

«Правила наблюдения при СГЯ. Исследование ПТИ, MHO и АЧТВ не дает информации для оценки риска тромботических осложнений. Наиболее информативны: уровень Д-димера, AT III, фибриногена.»

«При манифестации СГЯ и подборе эффективной лечебной дозы гемостазиологический мониторинг осуществляют не менее двух раз в неделю, при регрессе симптомов - 1 раз в неделю или в 10 дней. Длительность терапии НМГ определяется нормализацией уровня D-димера и при беременности может превышать 30 дней.»

 И вишенка на торт:

«Показано динамическое наблюдение во время беременности. Контроль тромбинемии по данным коагулограммы. Назначение НМГ прекращают при достижении нормативных значений Д-димера».

Важно:

• Ни одно приведенное положение не подкреплено ссылками, то есть обоснованием порождения таких рекомендаций
• Не проставлены уровни доказательности (естественно, их просто нет, этих доказательств)
• В списке источников нет исследований по Д-димеру. Я не поленился, проверил, список литературы то есть. Но там ни одной работы, которая прямо или косвенно касается Д-димера.
• Нет указаний на «нормативные» значения. То есть, надо «сбивать» Д-димер до нормативных значений, но этих значений никто не знает.

   К счастью, на сегодняшний день эти рекомендации на сайте Минздрава отсутствуют. Будем надеяться, что их не примут, иначе прорастающие ростки здравого смысла и качественной практики будут задушены.

Д-димер в рекомендациях по ВТЭО.

Ну а теперь блиц по месту Д-димера не только в разделах по репродуктивным технологиям, а вообще в различных крупных рекомендациях, касающихся вопросов профилактики ВТЭО при беременности.

1. 2012 г. ACCP 9th edition.

Нет упоминаний Д-димера.

2. 2012. American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Evaluation of Suspected Pulmonary Embolism in Pregnancy.

Эти рекомендации выбиваются из общего ряда. Дело в том, что они предлагают не смотреть не только на повышенный уровень Д-димера, но считают (в отличие от других), что низкий Д-димер (в пределах референса для небеременных) во время беременности не исключает наличие тромбоза и ТЭЛА и приводя три описания таких случаев в литературе.

3. 2014. ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

Данные о применимости ДД при беременности противоречивы, говорят авторы. И предлагают иметь его ввиду в некоторых случаях, когда хочется при диагностике подозреваемых ВТЭО избежать лучевой нагрузки. Вспомогательное малозначимое средство с низким уровнем доказательности.

4. 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

 Нет упоминаний Д-димера.

5. 2016. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism position paper of the Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH)

Наверное, самые взвешенные из рекомендаций. Резюме авторов:

• Доступные тесты делятся на умеренно и высоко чувствительные. Результат тестирования существенно зависит от используемого теста.
• Нет «доказанных» повышенных пороговых значений Д-димера для разных сроков беременности
• Применение пороговых значений для небеременных позволяет исключить клинически значимые ВТЭО при беременности

 6. 2017. Кафедра репродуктивного здоровья женщин СЗГМУ им. И.И. Мечникова, СПб. Междисциплинарный экспертный совет. Рекомендации (протокол) «Ведение беременных женщин с риском тромбозов и осложнений беременности на фоне активации нарушений системы гемостаза»

• В целом соответствуют RCOG 2015
• Д-димер упоминается 1 раз

Резюме авторов: «Анамнестические данные, включающие акушерскую, соматическую и семейную историю женщины, являются ведущими в оценке риска акушерских осложнений ... …по сравнению со скрининговыми тестами коагулограммы, включая определение концентрации D-димеров».

 

  Я уже как-то писал, что если посмотреть на то, как проводится профилактика ВТЭО при беременности в России, можно подумать, что наши беременные физиологически устроены не так, как беременные во всем остальном мире. Наши – как инопланетяне. Биохимия и физиология особые – поэтому надо к ним применять особые подходы, а исследования беременных людей, на которых строятся рекомендации во всем мире, к ним не подходят. 

   Напоследок перейду от узкой темы роли Д-димеров в диагностике и контроле лечения ВТЭО при беременности к современным базовым алгоритмам по этой теме.

Тактический алгоритм при подозрении на ВТЭО. С Д-димером :) 

Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism - position paper of the Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). [11]

Оценка риска и тактика профилактики ВТЭО на период беременности

 (на базе: 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

Оценка риска и тактика профилактики ВТЭО на послеродовый период

Ну и рекомендованные дозировки НМГ, если они понадобятся (по весу на момент наступления беременности):

Резюме – основные положения по Д-димеру, в той или иной степени затронутые в данной статье:

1. В период беременности концентрация Д-димеров растет.
2. Норм или обоснованных референсных значений для концентрации Д-димеров в разные сроки беременности на сегодняшний день не существует.
3. Высокие значения Д-димера не говорят о повышенном риске развития ВТЭО
4. Если уровень Д-димера во время беременности ниже референсных значений данной лаборатории для небеременных – это достаточно достоверно исключает клинически значимые ВТЭО.

Примечание: Описаны отдельные случаи инструментально подтвержденной ТЭЛА и ТГВ во время беременности без повышения концентрации Д-димера, поэтому диагностическая значимость негативного теста на Д-димеры признается не всеми.

        5. Применение профилактических и лечебных доз НМГ не влияет на уровень Д-димеров.

        6. Риски развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде оцениваются не по текущим показателям системы гемостаза (в том числе Д-димеру), а, преимущественно, по анамнестическим данным.

Примечание. Сейчас появилась и обсуждается информация, которая может привести к признанию целесообразным рутинного скрининга на некоторые тромбофилии.

         7. Фармакопрофилактика ВТЭО курсами в зависимости от показателей гемостаза - бессмысленная и потенциально опасная практика.

         8. Читайте рекомендации. Все давно и неплохо написано. Осталось только убрать стереотипы и фантазии и предоставить беременным качественную профилактику таких серьезных осложнений, как ВТЭО. 

Библиография (частичная)

1.          Heit J. a, Kobbervig C.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143, № 10. P. 697–706.

2.          Силина Н., Головина О., Смирнова О., Николаева А., Папаян А. Сопоставление результатов определения уровня d-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. Vol. 6. P. 74–79.

3.          Szecsi P.B., Jørgensen M., Klajnbard A., Andersen M.R., Colov N.P., Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy // Thromb Haemost. 2010. Vol. 103, № 4. P. 718–727.

4.          Wang M., Lu S., Li S., Shen F. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer // Clin Chim Acta. Elsevier B.V., 2013. Vol. 425, № August 2011. P. 176–180.

5.          Murphy N., Broadhurst D.I., Khashan A.S., Gilligan O., Kenny L.C., O’Donoghue K. Gestation-specific D-dimer reference ranges: A cross-sectional study // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2015. Vol. 122, № 3. P. 395–400.

6.          Gong J.M., Shen Y., He Y.X. Reference Intervals of Routine Coagulation Assays During the Pregnancy and Puerperium Period // J Clin Lab Anal. 2016. Vol. 30, № 6. P. 912–917.

7.          Момот А.П., Молчанова И., Батрак Т., Белозеров Д., Трухина Д., Кудинова И., Максимова Н., Фадеева Н., Сердюк Г., Романов В. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения // Проблемы репродукции. 2015. № 1. P. 89–97.

8.          Patel J.P., Patel R.K., Roberts L.N., Marsh M.S., Green B., Davies J.G., Arya R. Changes in thrombin generation and D-dimer concentrations in women injecting enoxaparin during pregnancy and the puerperium // BMC Pregnancy Childbirth. 2014. Vol. 14, № 1. P. 384.

9.          Di Nisio M., Porreca E., Di Donato V., Tiboni G. Plasma concentrations of D-dimer and outcome of in vitro fertilization // J Ovarian Res. 2014. Vol. 7, № 1. P. 58.

10.        Lian R., Diao L., Xu J., Mo M., Zeng Y. The effect of plasma D-dimer on assisted reproduction technology treatment and outcome // J Reprod Immunol. Elsevier Ireland Ltd, 2017. Vol. 122. P. 44.

11.        Linnemann B., Bauersachs R., Rott H., Halimeh S., Zotz R., Gerhardt A., Boddenberg-Pätzold B., Toth B., Scholz U., Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism - position paper of the Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). // VASA. 2016. Vol. 45, № 2. P. 87–101.

Флеболог Евгений Илюхин, 2017 (с)

Теперь лекция доступна в виде видеозаписи вебинара